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5-MeO-DMT ist ein äußerst potenter Serotoninrezeptor-Agonist mit hoher Affinität zu 5-HT2A- und 5-HT1A-Rezeptoren. SSRI erhöhen die synaptische Serotoninkonzentration durch Hemmung der Wiederaufnahme. Die Kombination kann zu einem schweren Serotoninsyndrom führen, das sich in lebensbedrohlicher Hyperthermie, autonomer Instabilität, Muskelrigidität und Bewusstseinsveränderungen äußert. Im Vergleich zu anderen Tryptaminen ist das Risiko bei 5-MeO-DMT besonders hoch.